此前我们曾围绕抗肾小球基底膜肾炎（Anti-GBM GN）的治病机制、治疗研究及早期模型探索进行过总结。本文我们将基于前期内容，做进一步细化，从疾病病理特征及临床诊断、标准治疗与创新疗法研究、Anti-GBM GN的临床前动物模型构建三个方面，为药物研发工作提供更具实操性的参考。
Anti-GBM GN 病理特征及临床诊断抗肾小球基底膜肾炎（Anti-GBM GN）是一种罕见但严重的自身免疫性肾小球疾病，其主要特征是体内产生针对IV型胶原非胶原结构域（特别是α3(IV)链）或laminin-521的致病性自身抗体，这些抗体可攻击肾小球和肺泡基底膜。临床上，Anti-GBM GN通常表现为快速进展性肾小球肾炎（RPGN），患者可出现少尿、血尿及蛋白尿；当伴发肺出血时，该疾病被称为Goodpasture综合征。
图1 - Anti-GBM 肾炎的发病机制及治疗靶点
根据KDIGO临床指南，所有疑似RPGN的患者应立即接受血清抗-GBM抗体检测，并尽早进行肾活检以明确诊断。典型的病理特征包括弥漫性新月体形成及纤维素样坏死性肾小球肾炎，免疫荧光检查显示肾小球基底膜沿线出现明亮线性IgG沉积，电镜下可见明显基底膜破坏但无沉积物。未及时治疗的情况下，病情可能致命，但早期诊断和采取血浆置换及免疫抑制治疗可以显著改善预后。
展开剩余85%Anti-GBM GN的标准治疗与创新疗法研究标准治疗
抗基底膜肾小球肾炎标准治疗（SoC）包括皮质类固醇（如泼尼松）、环磷酰胺（CTX）和血浆置换的联合应用，可以快速清除致病抗-GBM抗体并控制炎症反应。
创新疗法研究进展
Imlifidase
Imlifidase在内的新药研发以及针对免疫调节的新型靶向治疗的研究，正在为抗-GBM疾病患者提供更有效的治疗方法和新的治疗希望。Imlifidase是一种源自化脓性链球菌的独特抗体切割酶，能够在给药后数小时内迅速切割IgG抗体并抑制其活性，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的孤儿药资格认定。目前正在进行的III期随机临床试验GOOD-IDES-02旨在评估Imlifidase联合SoC与单独SoC相比，在严重anti-GBM疾病患者中的疗效。该研究预计于2025年完成，将通过评估6个月时的估计肾小球滤过率（eGFR）以及透析需求，来衡量两种治疗方案对肾功能的影响。
利妥昔单抗
关于利妥昔单抗，作为皮质类固醇与环磷酰胺（CTX）的辅助治疗，在控制抗-GBM相关肺出血方面已显示一定疗效，但其对肾功能的长期保护作用仍需进一步研究。此外，针对炎症与免疫反应的新型治疗策略也在持续进展。动物模型研究提示，靶向炎性因子（如TNF-α、IL-1及趋化因子）或使用抗炎因子（如IL-4和IL-11）可显著减少肾小球炎症与损伤。同时，通过调控致病抗原位点或HLA相关的创新治疗方法，在减轻实验动物肾损伤方面已显示出积极效果。尤其是，修饰T细胞抗原位点衍生的肽以调节抗原暴露，能够缓解自身免疫反应及相关炎症，从而有助于保护肾功能。
靶向炎症与免疫调节的新型策略
在抗GBM相关肾小球肾炎（GN）的治疗思路方面，正从传统免疫抑制转向补体系统干预。补体激活在疾病发生与进展中发挥关键作用，现有证据主要来自个案与小样本研究，提示补体抑制在部分患者中可能带来明显救援效应，表现为肾功能改善、抗GBM抗体下降，甚至相关肺部病变（Goodpasture综合征）缓解。临床的一个重要亮点是靶向补体的药物进入应用探索，其中eculizumab（C5靶向药物）在若干抗GBM病例中显示潜在益处，作为救援治疗的一种选项。未来研究方向还包括发展更多的补体抑制策略（如C5aR1拮抗剂Avacopan），并与现有治疗方案联合使用，以提升肾功能恢复率并降低治疗相关毒性。
表1 - 抗肾小球基底膜疾病的常规与新型治疗药物
Anti-GBM GN的临床前动物模型构建为了深入研究肾小球肾炎中自身免疫和炎症机制，以及探索针对性的免疫干预治疗策略，澎立生物肾病平台成功建立了抗-GBM疾病的IV型胶原蛋白诱导大鼠模型和Anti-GBM诱导的小鼠和大鼠模型。这些模型与人类疾病高度相似，表现出循环抗体生成、蛋白尿和典型的肾脏病理改变。除经典 WKY 大鼠抗基底膜肾炎模型外，我们还基于 C57BL/6J 小鼠体系建立并验证了可与多种转基因/敲除品系无缝衔接的模型，能够围绕不同作用靶点灵活开展机制研究与临床前药效评估。
同时肾组织的定量蛋白质组学解析正在推进中，我们将把差异蛋白与通路变化，和蛋白尿、肾功能及组织病理进行联动分析，为疗效判定提供扎实的数据支持。
澎立生物以科学、精准的技术平台赋能创新药研发，加速肾病治疗策略的转化与突破。
澎立生物案例：Anti-GBM诱导抗肾小球基底膜肾炎小鼠模型验证
小鼠在自身免疫性疾病模型中应用广泛，但作为抗肾小球基底膜肾炎模型的研究相对较少。小鼠系统的显著优势在于可获得大量的转基因背景，并相对容易构建新的转基因品系，从而为机制研究与药物评估提供强大工具。
采用 C57BL/6J 小鼠模型来模拟人抗GBM肾炎，需通过免疫异源性抗GBM抗体来启动以抗体介导的自身免疫性炎症反应。诱导后第3天即可观察到显著的蛋白尿，且持续至第4周。进一步在2-4周内，小鼠会表现出明显的肾小球硬化与新月体形成，并伴随肾小管间质病变。
抗GBM免疫荧光通常在肾小球基底膜及其周围区域显示大量IgG、C3与纤维蛋白沉积，形成IgG沉积伴随C3阳性。C3沉积是补体活化的常见标志，也是评估病情活动性与预测治疗反应的重要线索，且与替代途径（AP）和经典途径（CP)激活密切相关，提示病变不仅由抗GBM抗体直接介导，还存在AP和CP放大效应，导致局部炎症增强、基底膜破坏及肾小球血流动力学改变。纤维蛋白沉积提示血管破坏与血栓形成，通常与重度炎症和渗出相关。
我们构建的小鼠模型在2-4周时均可观察到经典的IgG、C3和纤维蛋白沉积，与人类临床病理特征相符，为新药研发提供了有力的研究平台。
PAS 染色：橙色箭头为肾小球硬化；红色箭头为新月体的形成
澎立生物案例：NC1诱导抗肾小球基底膜肾炎大鼠模型验证
Type IV胶原是肾小球基底膜（GBM）的主要组成成分，由五条α(IV)链（α1(IV)–α5(IV)）组成。 其中，α3(IV)链的非胶原性NC1结构域（α3(IV)NC1）被广泛认为是人类抗基底膜肾炎抗原的核心成分之一。以IV胶原NC1片段作为抗原进行免疫，可以在WKY大鼠中建立稳定的大鼠抗基底膜肾炎模型，表现出与人类疾病相似的多种特征：血清中存在anti-NC1抗体、出现蛋白尿、肾功能受损以及肾组织病理改变。
使用NC1对大鼠进行免疫后，2周末抗-NC1抗体水平显著上升并持续至4周；蛋白尿在2–3周出现并逐步加重；3周末肾功能指标显著降低。病理分析方面，PAS染色显示肾小球损伤加重，肾间质炎症与纤维化迹象逐渐出现。免疫荧光（IF）染色证实肾小球基底膜及其周围区域IgG与纤维蛋白的显著沉积，与临床病理特征高度吻合，提示该模型在病理机制研究与新药评估中具有较高的转化潜力。
总结近年来，抗肾小球基底膜肾炎（Anti-GBM GN）的诊疗研究不断突破，新型治疗策略与靶点探索为这类罕见肾病患者带来了新的希望，而可靠的临床前模型正是推动研究落地的关键支撑。澎立生物肾病研究平台深耕领域需求，平台构建了多种免疫肾病模型，既能精准复现人类疾病病理与生化特征，又可按需定制方案，为疾病机制解析、药物筛选与药效验证提供坚实保障。我们期待以专业的模型技术与平台能力，助力药物研发合作伙伴实现突破性疗法转化，惠及临床患者。
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